สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ เจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ พระราชโอรสองค์ที่ ๕ ในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง ประสูติเมื่อวันศุกร์ที่ 27 พฤศจิกายน พ.ศ. 2428 เวลา 14.06 น. ณ พระที่นั่งบรมราชสถิตมโหฬาร ในค่ำคืนนั้น มี ปรากฏการณ์ฝนดาวตก สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิรุณหิศ สยามมกุฎราชกุมาร ทรงงพระนิพนธ์จดหมายเหตุรายวันว่า “ ตกมากจริง ๆ ลางทีก็เห็นย้อยลงมายาวคล้ายดอกไม้เพลิง ” ฝนดาวตกครั้งนี้มีดาวตกเต็มท้องฟ้า มองเห็นได้ทั่วโลก คนในวังจึงขนานพระนามเจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ว่า “ ทูลกระหม่อมดาวร่วง ” สมเด็จพระชนกนาถทรงเรียกพระราชโอรสว่า “ ลูกเอียด ” หรือ “ ทูลกระหม่อมเอียด ” เมื่อวันที่ 28-29 ธันวาคม 2428 มีพิธีพระราชสมโภชเดือน พระราชทานพระนามว่า “ สมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ สรรพวิสุทธิมหุดิมงคล อเนกนภดลดารารัตน์ สมันตบริพัตรวโรภาส อดิศรราชจุฬาลงกรณ์ บดินทรเทพวโรรส วิสุทธิสมมตวโร ภโตปักษ์อุกฤษฐศักดิ์ อรรควรราชกุมาร ”

ครั้นเมื่อพระชันษา 1 ปี 6 เดือน สมเด็จเจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ทรงประชวร โปรดให้ชุมนุมหมอเชลยศักดิ์ถวายพระโอสถ วันที่ 31 พฤษภาคม 2430 พระอาการประชวรมากขึ้น และทรุดลงจนเวลา 7 ทุ่ม 24 นาที สมเด็จเจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์สิ้นพระชนม์ในพระที่นั่งบรมราชสถิตย์มโหฬาร พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถทรงพระอาลัยเศร้าโศกเป็นที่ยิ่ง และโดยเฉพาะตรงกับวันคล้ายวันสวรรคตของสมเด็จพระนางเจ้าสุนันทากุมารีรัตน์ พระบรมราชเทวี และวันสิ้นพระชนม์ของสมเด็จเจ้าฟ้ากรรณาภรณ์เพชรรัตน์ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงถือว่าเป็น “ วันโชคร้าย ” สมเด็จเจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์สิ้นพระชนม์เมื่อพระชันษาเพียง 1 ปี 6 เดือน 4 วัน ในปีเดียวกันนี้เอง (พ.ศ. 2430) พระราชโอรสธิดาในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถสิ้นพระชนม์ถึง 3 พระองค์ คือ สมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าพาหุรัดมณีมัย พระราชธิดาพระองค์ใหญ่ และสมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้าตรีเพ็ชรรุตมธำรง พระราชโอรสองค์ที่ 2 นอกจากนี้ พระอัครชายาเธอ พระองค์เจ้าเสาวภาคย์นารีรัตน์ ก็สิ้นพระชนม์ในปีนี้เช่นกัน ได้มีการอัญเชิญพระศพสมเด็จเจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ไว้ที่หอธรรมสังเวช พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงพระกรุณาโปรดเกล้า ฯ ให้จัดการพระเมรุครั้งนี้เป็นงานใหญ่ โปรดเกล้า ฯ ให้สมด็จพระเจ้าน้องยาเธอ เจ้าฟ้าภาณุรังสีสว่างวงศ์ กรมพระภาณุพันธุวงษ์วรเดช เป็นแม่กอง พระยาราชสงคราม (ทัด) เป็นนายช่าง ทำพระเมรุ 9 ยอด มีพระที่นั่งทรงธรรม 4 มุขแล่นตลอดถึงพระเมรุ บริเวณพระเมรุมีสวนไม้ดอกไม้ผลไม้ดัดล้อม โปรดให้พระบรมวงศานุวงศ์ทำเรือนรูปต่าง ๆ รอบพระเมรุ วันที่ 20 กุมภาพันธ์ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว สมเด็จพระนางเจ้าสว่างวัฒนา พระบรมราชเทวี (สมเด็จพระศรีสวรินทราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า) และพระนางเจ้าเสาวภาผ่องศรี พระราชเทวี ทรงเสด็จ ฯ ไปพระราชทานเพลิงพระศพสมเด็จเจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์ เมื่อเสร็จการ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว โปรดเกล้าพระราชทานเรือนเหล่านี้ ตู้ที่ตั้งรอบพระเมรุและเครื่องโต๊ะต่าง ๆ รวมทั้งเตียงเก้าอี้ที่ใช้แห่เมื่อวันชักพระศพให้แก่โรงพยาบาลเป็นส่วนพระราชกุศลพิเศษ พระราชทานเงินของสมเด็จเจ้าฟ้าศิริราชกกุธภัณฑ์จำนวน 700 ชั่ง แก่คอมมิตตีในการจัดการก่อสร้างและเป็นทุนสำหรับโรงพยาบาลที่วังหลัง ครั้นถึงปลาย พ.ศ. 2430 โรงพยาบาลใหญ่ที่วังหลังก่อสร้างแล้วเสร็จ

คอมมิตตีได้ประกาศเปิดโรงพยาบาลรับรักษาโรคต่าง ๆ ในวันที่ 26 เมษายน 2431 จนกระทั่งถึงเดือนธันวาคม 2431 คอมมิตตีจึงกราบทูลเกล้าฯถวายรายงานการเปิดและจัดการโรงพยาบาล พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวมีพระราชหัตถเลขาตอบ เมื่อวันที่ 25 ธันวาคม พ.ศ. 2431 ความตอนหนึ่งว่า “ ...... โรงพยาบาลนี้ได้คิดมาช้านาน อยากจะให้มีขึ้นได้ในทันใด แต่การนั้นไม่สำเร็จไปได้ตลอด จนได้ตั้งใจแลออกปากอยู่เนื่อง ๆ ว่าถ้าจะตายจะขอแบ่งเงินพระคลังข้างที่เป็นส่วนหนึ่ง มอบไว้สำหรับใช้ในการโรงพยาบาล แลสั่งไว้ขอให้จัดการให้ได้สำเร็จดังประสงค์ ถ้ายังมีชีวิตอยู่ก็จะคิดจัดการให้มีขึ้นจงได้ แลจะอุดหนุนการโรงพยาบาลด้วยทุนรอนส่วนหนึ่ง ไม่ชักเงินที่เป็นส่วนมรดกซึ่งกำหนดว่าจะให้นั้นมาใช้ แลมีอำนาจที่จะใช้เงินแผ่นดินได้อยู่ ก็จะใช้เงินแผ่นดินเป็นรากเหง้าของการโรงพยาบาลบ้างตามสมควร การที่คิดไว้นี้ได้ทดลองจะจัดการบ้าง ก็ยังไม่เห็นว่าจะเป็นการถาวรมั่นคงได้ ภายหลังเกิดวิบัติเคราะห์ร้าย ลูกซึ่งเป็นที่รักตายเป็นที่สลดใจ ด้วยการที่รักษาไข้เจ็บ เห็นว่า แต่ลูกเราพิทักษ์รักษาเพียงนี้ยังได้ความทุกขเวทนาแสนสาหัส ลูกราษฎรที่อนาถาทั้งปวงจะได้ความลำบากทุกขเวทนายิ่งกว่านี้ประการใด ยิ่งทำให้มีความปราถนาที่จะให้มีโรงพยาบาลยิ่งขึ้น ภายหลังกรมหมื่นดำรงราชานุภาพคิดการที่จะตั้งโรงพยาบาลทำความเห็นมายื่น เห็นว่าเป็นทางที่จะจัดการตลอดได้ จึงได้ตั้งท่านทั้งหลายเป็นคอมมิตตีจัดการ แลได้ปรึกษากับแม่เล็กเสาวภาผ่องศรี มีความชื่นชมในการที่จะสงเคราะห์แก่คนที่ได้ความลำบากด้วยป่วยไข้นี้ด้วย ยอมยกทรัพย์สมบัติของลูกที่ตาย ให้เป็นส่วนในการทำโรงพยาบาลนี้เป็นต้นทุน .... ” มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้า ฯ ให้ตั้งกรมพยาบาลดูแลกิจการโรงพยาบาลแทนคอมมิตตี และพระราชทานชื่อโรงพยาบาลใหญ่ที่วังหลังว่า “ โรงพยาบาลศิริราช ” เป็นพระราชอนุสรณ์ และศิริมงคลแก่โรงพยาบาลแห่งนี้สืบเนื่องมา

คณะกรรมการศิริราชมูลนิธิได้ขอพระราชทานกราบทูลเชิญ สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี (พระยศขณะนั้นสมเด็จพระราชชนนีศรีสังวาลย์) เป็นองค์ประธานศิริราชมูลนิธิ ตั้งแต่ เริ่มต้นเมื่อวันที่ 21 สิงหาคม พ.ศ. 2512 จนกระทั่งเสด็จสวรรคต เมื่อวันที่ 18 กรกฎาคม พ.ศ. 2538

คณะกรรมการศิริราชมูลนิธิได้ขอพระราชทานกราบทูลเชิญ สมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอ เจ้าฟ้ากัลยาณิวัฒนา กรมหลวงนราธิวาสราชนครินทร์ เป็นองค์ประธานศิริราชมูลนิธิ ตั้งแต่วันที่ 27 ตุลาคม พ.ศ. 2538 จนกระทั่งสิ้นพระชนม์เมื่อวันที่ 2 มกราคม พ.ศ. 2551

คณะกรรมการศิริราชมูลนิธิได้ขอพระราชทานกราบทูลเชิญ สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา ฯ สยามบรมราชกุมารี เป็นองค์ประธานศิริราชมูลนิธิ ตั้งแต่วันที่ 12 พฤษภาคม 2551 เป็นองค์ประธานถาวร ไม่มีวาระ